استقلاب الدواء
| زيد الهبري ساهم بشكل رئيسي في تحرير هذا المقال
|
استقلاب الدواء هو التعديل الكيميائي الحيوي أو التدرك للدواء، ويكون هذا غالباً بواسطة نظم إنزيمية متخصصة. يطلق عليه أيضاً بأيض الدواء. إن هذه العملية هي شكل من أشكال استقلاب الأجسام الغريبة حيوياً. تحول هذه العملية غالباً المركبات الكيميائية المحبة للدسم إلى منتجات قطبية سريعة الإطراح. تعد سرعة هذه العملية هامة لتحديد فترة وشدة التأثير الفارماكولوجي للأدوية. يمكن أن يؤدي الاستقلاب الدوائي إلى السمية أو إزالة السمية (تفعيل أو إزالة فاعلية المركبات الكيميائية). رغم حدوث العمليتين إلا أنه معظم المستقلبات لمعظم الأدوية هي منتجات ناتجة عن إزالة السمية. إن معظم الأدوية هي مركبات غريبة. وكذلك فإن المركبات الكيميائية العضوية الأخرى هي أيضاً غريبة، وتستقلب بنفس الإنزيمات مثل الأدوية. إن هذا يؤهب لاحتمالية التداخلات (دواء – دواء) و (دواء – مادة كيميائية).
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
الطور الأول مقابل الطور الثاني
غالباً ما تسبق تفاعلات الطور الأول الطور الثاني، لكن ليس بالضرورة. خلال هذه التفاعلات فإنه يتم تقديم أجسام قطبية أو يكشف عنها، مما يؤدي إلى إنتاج مستقلبات أكثر قطبية من المركبات الكيميائية الأصلية. في حال الأدوية الصيدلانية، فإن تفاعلات الطور الأول يمكن أن تؤدي إلى تفعيل أو تعطيل الدواء.
قد تحدث تفاعلات الطور الأول (تسمى أيضاً التفاعلات غير الاصطناعية) بواسطة تفاعلات الأكسدة والاختزال (الإرجاع) والحلمهة والحلقنة وفك الحلقنة. تتضمن الأكسدة الإضافة الإنزيمية للأوكسجين أو إزالة الهيدروجين والتي تجرى بواسطة إنزيمات الأوكسيداز مختلطة الفاعلية والتي غالباً موجودة في الكبد. يتضمن تفاعل الأكسدة بشكل نموذجي مشاركة إنزيم السيتوكروم P450 مونوأوكسيجيناز(يشار له اختصاراً بـCYP) و NADPH والأوكسجين. إن أصناف الأدوية الصيدلانية التي تستغل هذه الطريقة في استقلابها تتضمن الفينوتيازينات والباراسيتامول والستيروئيدات. إذا كانت مستقلبات تفاعلات الطور الأول قطبية بما يكفي فإنها قد تطرح بسرعة بهذه الحالة. لكن كثير من منتجات الطور الأول لا تطرح بسرعة وإنما تخضع لتفاعل لاحق يتم فيه ضم ركازة داخلية المنشأ مع المجموعة الوظيفية المضافة حديثاً ليتم تشكيل مركب اقتران عالي القطبية.
تتضمن عملية الأكسدة غالباً تحويل الرابطة C-H إلى C-OH. إن هذه العملية أحياناً تحول مركب غير فعال فارماكولوجياً (طليعة دواء) إلى آخر فعال فارماكولوجياً. وبنفس الأسلوب يمكن أن يحول الطور الأول جزيء غير سام إلى آخر سام (إحداث السمية). كمثال مشهور نذكر الأسيتونتريل CH3CN، والذي يتفكك بسرعة إلى الفورمالدهيد وسيانيد الهيدروجين وكلاهما سام.
يمكن أن تحاكى المستقلبات الدوائية المرشحة في المختبر باستعمال حفّازات غير إنزيمية.[1] يعمل هذا كتفاعل مقلّد حيوي ويميل لإعطاء مزيج من المركبات والتي غالباً تحوي مستقلبات الطور الأول. إن تفاعلات الطور الثاني هي غالباً مزيلة للسمية بطبيعتها، وتتضمن تفاعلات المجموعات الوظيفية القطبية لمستقلبات الطور الأول. تعرف هذه التفاعلات عموماً بتفاعلات الاقتران (مثال: مع حمض الگليكورونيك أو السلفونات أو الگلوتاتيون أو الحموض الأمينية). تتضمن مواقع حدوث الاقتران على الأدوية كل من مجموعات الكربوكسيل (-COOH) والهيدروكسيل (-OH) والأمينو (-NH2) والسلفهيدريل (-SH). إن منتجات تفاعلات الاقتران تملك وزن جزيئي أكبر وغالباً غير فعالة بعكس تفاعلات الطور الأول والتي كثيراً ما تنتج مستقلبات فعالة.
المواقع
بشكل كمي، إن الشبكة الهيولية الباطنة الملساء للخلية الكبدية هي العضو الرئيسي لاستقلاب الدواء، رغم أن كل نسيج حيوي يملك بعض القدرة على استقلاب الأدوية. تتضمن العوامل المسؤولة عن مشاركة الكبد في استقلاب الدواء أنه عضو كبير وأنه أول عضو يشبع بالمواد الكيميائية الممتصة في الأمعاء. ولأنه يوجد تركيز عالي من النظم الإنزيمية لاستقلاب الدواء نسبة للأعضاء الأخرى. إذا تم قبط الدواء بواسطة السبيل المعدي المعوي حيث يدخل الدوران الكبدي عبر الوريد البابي، فإنه يتم استقلابه جيداً ويقال أنه يبدي تأثير المرور الأول.
تتضمن المواقع الأخرى لاستقلاب الدواء الخلايا الظهارية للسبيل المعدي المعوي والرئتين والكليتين والجلد. هذه المواقع غالباً مسؤولة عن تفاعلات السمية الموضعية.
السبل والإنزيمات الرئيسية
تتدخل عدة إنزيمات وسبل في استقلاب الدواء، وتقسم حسب ذلك إلى تفاعلات الطور الأول وتفاعلات الطور الثاني.
الطور الأول
الأكسدة
- نظام السيتوكروم P450 مونوأوكسيجيناز
- نظام المونوأوكسيجيناز الحاوي على فلافين
- الكحول ديهيدروجيناز و ألديهيد ديهيدروجيناز
- مونو أمين أوكسيداز
الأكسدة المساعدة بواسطة البيروكسيداز
الإرجاع (الاختزال)
- NADPH-سيتوكروم P450 ريداكتاز
- سيتوكروم P450 مختزل (الحديدوز) (الحديد ثنائي التكافؤ)
يجب ملاحظة أن أثناء تفاعلات الاختزال، فيمكن للمادة الكيميائية أن تدخل في الدورة غير المجدية، والتي يتم فيها اكتساب الكترون جذر حر، بعدها يخسره بسرعة وإعطائه للأوكسجين (ليتشكل أنيونات فوق أكاسيد)
الحلمهة
الطور الثاني
المتيلة
السلفنة
الأستلة
إدخال الغلوكورونيك
العوامل المؤثرة على استقلاب الدواء
تحدد مدة وشدة التأثير الفارماكولوجي لمعظم الأدوية المحبة للدسم بتقدير السرعة التي يتم فيها استقلابها إلى منتجات غير فعالة. يعد نظام السيتوكروم P450 مونوأوكسيجيناز السبيل الأهم في هذا المجال. عموماً، أي شيء يؤدي إلى زيادة سرعة الاستقلاب (مثال: تحريض إنزيمي) لمستقلب فعال فارماكولوجياً سيقلل من مدة وشدة التأثير للدواء. كذلك فإن العكس صحيح (مثال: تثبيط إنزيمي).
يمكن كذلك أن تؤثر عوامل فسيولوجية ومرضية متعدد على استقلاب الدواء. تتضمن العوامل الفسيولوجية التي يمكن أن تؤثر على استقلاب الدواء العمر أو الاختلافات الفردية (مثال: علم الوراثة الدوائي) أو الدوران الكبدي المعوي أو التغذية أو النبيت المعوي أو الاختلافات المعتمدة على الجنس.
بشكل عام فإن الأدوية تستقلب ببطء أكبر لدى الأجنة و الولدان (حديثي الولادة) وكبار السن من البشر والحيوان منه كما في البالغين.
تفسر التنوعات الوراثية بعض التنوعات في تأثير الأدوية. من هذه الأمثلة نذكر الاختلافات الفردية بإنزيم N أسيتيل ترانسفيراز (الذي يتدخل في تفاعلات الطور الثاني) حيث يوجد مجموعة من الأفراد بطيئي الأستلة والذين يقومون بالأستلة بسرعة، يشكلون نسبة تقارب 50:50 من سكان كندا. يمكن أن يشكل هذا الاختلاف عواقب هامة، حيث يكون الأشخاص بطيئي الأستلة عرضة للسمية المعتمدة على الجرعة.
يمكن كذلك لإنزيمات نظام السيتوكروم P450 مونوأوكسيجيناز أن تتنوع بين الأفراد، فتوجد أعواز لدى 1-30% من البشر حسب طبيعتهم العرقية.
العوامل المرضية يمكن أن تؤثر على استقلاب الدواء، متضمنة أمراض الكبد أو الكلية أو القلب.
إن طرق محاكاة وتخطيط In silico تسمح بتوقع استقلاب الأدوية بعينة سكانية افتراضية قبل إجراء الدراسات السريرية على الأفراد الخاضعين للعلاج.[2] يمكن أن يستخدم هذا لتحديد الأفراد ذوي الخطورة الأعلى تجاه التفاعلات الضائرة.
أنظر أيضاً
المصادر
- ^ Bernardin Akagah; Anh Tuan Lormier; Alain Fournet; Bruno Figadere (2008). "Oxidation of antiparasitic 2-substituted quinolines using metalloporphyrin catalysts: scale-up of a biomimetic reaction for metabolite production of drug candidates". Organic & Biomolecular Chemistry 6 (24): 4494–7. PMID 19039354
- ^ Amin Rostami-Hodjegan; Geoffrey Tucker (2007). "Simulation and prediction of in vivo drug metabolism in human populations from in vitro data". Nature Reviews Drug Discovery 6 (2): 140–8. doi:10.1038/nrd2173. PMID 17268485.
- Basic and Clinical Pharmacology (9th Edition; Katzung): 1.4. Drug Biotransformation
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .