المعرفة

آنكسين إيه 1

(تم التحويل من Annexin A1)

آنكسين إيه 1 (Annexin A1، يُعرف أيضاَ باسم ليپوكورتين 1 lipocortin I)، هو پروتين يُرمز الجين ANXA1 في البشر.[4]

ANXA1
Available structures
PDBOrtholog search: PDBe RCSB
Identifiers
AliasesANXA1, ANX1, LPC1, annexin A1
External IDsOMIM: 151690 MGI: 96819 HomoloGene: 563 GeneCards: ANXA1
Orthologs
SpeciesHumanMouse
Entrez

301

16952

Ensembl

ENSG00000135046

ENSMUSG00000024659

UniProt

P04083
Q5T3N0

P10107

RefSeq (mRNA)

XM_017014657 NM_000700، XM_017014657

NM_010730

RefSeq (protein)

XP_011516911، XP_016870146 NP_000691، XP_011516911، XP_016870146

NP_034860

Location (UCSC)n/aChr 19: 20.35 – 20.37 Mb
PubMed search[2][3]
Wikidata
View/Edit HumanView/Edit Mouse

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

الوظيفة

ينتمي آنكسين إيه 1 إلى عائلة آنكسينات الپروتينات المرتبطة بالدهون الفوسفورية المعتمدة على Ca2+، وزنها الجزيئي يتراوح بين 35000 إلى 40000 دالتون تقريبًا، وتقع بشكل مفضل على وجه العصارة الخلوية لغشاء البلازما. يحتوي پروتين آنكسين إيه 1 على كتلة جزيئية نسبية ظاهرة تبلغ 40 كيلو دالتون مع نشاط مثبط فسفوليباز إيه 2.[5]


الأهمية السريرية

التأثير على المناعة الفطرية والتكيفية

الستيرويدات القشرية (مثل البوديزونيد والكورتيزول والبيكلوميثازون) هي فئة من الهرمون الستيرويدية المضادة للالتهابات داخلية المنشأ أو الاصطناعية، التي ترتبط داخلية أو مضادات اصطناعية - التهابات هرمون الستيرويد الذي يرتبط بمستقبلات الستيرويدات القشرية (GR) الموجود تقريبًا في جميع الخلايا الحيوانية للفقاريات. تستخدم في الطب لعلاج الأمراض التي يسببها فرط نشاط الجهاز المناعي، بما في ذلك الحساسية والربو وأمراض المناعة الذاتية والإنتان.[6] نظرًا لأنها تثبط مسارات الالتهاب، يمكن أن يؤدي الاستخدام طويل الأمد لعقاقير الستيرويدات القشرية إلى آثار جانبية مثل نقص المناعة وقصور الغدة الكظرية.

تتمثل الآلية الرئيسية للتأثيرات السترويدات القشرية المضادة للالتهابات في زيادة تخليق ووظيفة آنكسين إيه 1.[7] الملحق A1 كلاهما يمنع فوسفولايبيز إيه 2، وبالتالي يمنع إنتاج الإيكوزانويد، ويثبط العديد من الأحداث الالتهابية (الالتصاق الظهاري، الهجرة، الانجذاب الكيميائي، البلعمة، الاندفاع التنفسي، إلخ). بعبارة أخرى، لا تثبط السترويدات القشرية الاستجابة المناعية فحسب، بل تمنع أيضًا المنتجين الرئيسيين للالتهاب، البروستاجلاندينات والليكوترينات. كما تمنع تخليق الپروستاجلاندينات على مستوى فسفوليباز إيه 2 وكذلك على مستوى انزيمات الأكسدة الحلقية/إيزوميراز PGE (COX-1 و COX-2)،[8] تأثير الأخير يشبه إلى حد كبير تأثير مضادات الالتهاب اللاستيروئيدية، مما يزيد من التأثير المضاد للالتهابات.

في حالات الراحة، تحتوي الخلايا المناعية للبشر والجرذان مثل الخلايا العدلة ووحيدات النوى والخلايا البلعمية الكبيرة على مستويات عالية من آنكسين إيه 1 في السيتوبلازم. بعد تنشيط الخلية (على سبيل المثال، عن طريق التصاق العدلات بطبقات أحادية الخلية البطانية)، يتم تعبئة آنكسين إيه 1 على الفور إلى سطح الخلية وإفرازه. يعزز آنكسين إيه 1 انفصال الخلايا العدلة والاستموات، والخلايا البلعمية الكبيرة من الخلايا العدلة المستموتة بواسطة الضامة. من ناحية أخرى، فإنه يقلل من ميل الخلايا العدجلة لاختراق بطانة الأوعية الدموية. تُظهر التحليلات المختبرية والحيوانية أن آنكسين إيه 1 خارجي وداخلي المنشأ ينظم أنشطة الخلايا المناعية الفطرية، ولا سيما الانصباب وتوليد وسائط الالتهابات، مما يضمن مستوى كافٍ من التنشيط ولكن لم يتم تجاوزه.[7]

يحتوي آنكسين إيه 1 على خصائص مخالفة مهمة أثناء الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية: فهو يثبط الخلايا المناعية الفطرية ويعزز تنشيط الخلايا التائية. يؤدي تنشيط الخلايا التائية إلى إطلاق آنكسين إيه 1 والتعبير عن مستقبلاته. يبدو أن هذا المسار يقوم بضبط قوة إشارات مستقبلات الخلايا التائية. يمكن أن يزيد التعبير العالي عن آنكسين إيه 1 أثناء الحالات المرضية من قوة إشارات مستقبلات الخلايا التائية من خلال مسار إشارات البروتين كيناز المنشط بالميتوجين، مما يتسبب في حالة فرط نشاط الخلايا التائية.[7]

الالتهاب

نظرًا لأن فسفوليباز إيه 2 مطلوب من أجل التخليق الحيوي للوسطاء الفعالين للالتهاب والپروستاجلاندينات والليكوترينات، فقد يكون لآنكسين إيه 1 نشاط محتمل مضاد للالتهابات.[5]

تنشط السترويدات القشرية إنتاج الليپوكورتين.[9] بهذه الطريقة، يتم تثبيط تركيب الإيكوزانويدات.

السرطان

كان آنكسين إيه 1 موضع اهتمام لاستخدامه كدواء محتمل مضاد للسرطان. عند الاستقراء عن طريق مضادات الالتهاب اللاستيرويدية وعقاقير قوية أخرى مضادة للالتهابات، يثبط آنكسين إيه 1 مسار نقل الإشارة NF-κB، والذي تستغله الخلايا السرطانية لتتكاثر وتتجنب الاستموات. يثبط ANXA1 تنشيط NF-B عن طريق الارتباط بالوحدة الفرعية p65.[10]

ابيضاض الدم

يُنشط الجين آنكسين إيه 1 (ANXA1) في ابيضاض خلايا الدم المشعرة. تعبير الپروتين ANXA1 خاص بابيضاض خلايا الدم المشعرة. يقال إن اكتشاف ANXA1 (بوسائل كيميائية مناعية) يوفر مقايسة بسيطة وحساسة للغاية ومحددة لتشخيص ابيضاض خلايا الدم المشعرة.[11]

سرطان الثدي

يؤثر تعديل مستويات تعبير آنكسين إيه 1 من خلال تعديل الجهاز المناعي على بدء وانتشار سرطان الثدي، لكن الارتباط معقد وغالبًا ما تتعارض استنتاجات الدراسات المنشورة.[12]

يؤدي تعرض خلايا سرطان الثدي MCF-7 إلى مستويات فسيولوجية عالية من الإستروجين (تصل إلى 100 نانومتر) إلى زيادة التنظيم لتعبير آنكسين إيه 1 جزئيًا من خلال تنشيط CREB، و تعتمد على تنشيط مستقبلات هرمون إستروجين ألفا. تسبب علاج خلايا MCF-7 ذات المستويات الفسيولوجية من الإستروجين (1 نانومتر) في الانتشار بينما أدت مستويات الحمل العالية من الإستروجين (100 نانومتر) إلى توقف نمو خلايا MCF-7. إن كبح ANXA1 باستخدام siRNA يعكس التكاثر المعتمد على الإستروجين بالإضافة إلى توقف النمو. يُفقد ANXA1 في سرطان الثدي السريري، مما يشير إلى أن الوظيفة الوقائية المضادة للتكاثر لـ ANXA1 ضد مستويات عالية من هرمون الاستروجين قد تضيع في سرطان الثدي. تشير هذه البيانات إلى أن ANXA1 قد يعمل كجين كابت للورد ويقوم بتعديل الوظائف التكاثرية لهرمون الاستروجين.[13]

يحمي آنكسين إيه 1 من تلف الحمض النووي الناجم عن الحرارة في خلايا سرطان الثدي، مما يضيف إلى الدليل على أن لديه أنشطة قمعية ووقائية للورم. عندما يُكبج ANXA1 أو يُفقد في السرطان، تكون الخلايا أكثر عرضة لتلف الحمض النووي، مما يشير إلى دورها المتنوع غير المعروف في صيانة الجينوم أو سلامته.[14] ثبت أيضًا أن آنكسين إيه 1 مرتبط بمقاومة العلاج. ينشط فقدان تعبير الجين ARID1A في آنكسين إيه 1، وهو مطلوب لمقاومة الأدوية (مثبط mTOR أو تراستوزوماب) من خلال تنشيطه AKT.[15][16]

المصادر

  1. ^ أ ب ت GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024659 - Ensembl, May 2017
  2. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ Wallner BP, Mattaliano RJ, Hession C, Cate RL, Tizard R, Sinclair LK, et al. (1986). "Cloning and expression of human lipocortin, a phospholipase A2 inhibitor with potential anti-inflammatory activity". Nature. 320 (6057): 77–81. Bibcode:1986Natur.320...77W. doi:10.1038/320077a0. PMID 2936963. S2CID 4332606.
  5. ^ أ ب "Entrez Gene: ANXA1 annexin A1".
  6. ^ Rhen T, Cidlowski JA (October 2005). "Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs". The New England Journal of Medicine. 353 (16): 1711–1723. doi:10.1056/NEJMra050541. PMID 16236742.
  7. ^ أ ب ت Perretti M, D'Acquisto F (January 2009). "Annexin A1 and glucocorticoids as effectors of the resolution of inflammation". Nature Reviews. Immunology. 9 (1): 62–70. doi:10.1038/nri2470. PMID 19104500. S2CID 29352038.
  8. ^ Goppelt-Struebe M, Wolter D, Resch K (December 1989). "Glucocorticoids inhibit prostaglandin synthesis not only at the level of phospholipase A2 but also at the level of cyclo-oxygenase/PGE isomerase". British Journal of Pharmacology. 98 (4): 1287–1295. doi:10.1111/j.1476-5381.1989.tb12676.x. PMC 1854794. PMID 2514948.
  9. ^ Peers SH, Smillie F, Elderfield AJ, Flower RJ (January 1993). "Glucocorticoid-and non-glucocorticoid induction of lipocortins (annexins) 1 and 2 in rat peritoneal leucocytes in vivo". British Journal of Pharmacology. 108 (1): 66–72. doi:10.1111/j.1476-5381.1993.tb13441.x. PMC 1907693. PMID 8428216.
  10. ^ Zhang Z, Huang L, Zhao W, Rigas B (March 2010). "Annexin 1 induced by anti-inflammatory drugs binds to NF-kappaB and inhibits its activation: anticancer effects in vitro and in vivo". Cancer Research. 70 (6): 2379–2388. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-4204. PMC 2953961. PMID 20215502.
  11. ^ Falini B, Tiacci E, Liso A, Basso K, Sabattini E, Pacini R, et al. (June 2004). "Simple diagnostic assay for hairy cell leukaemia by immunocytochemical detection of annexin A1 (ANXA1)". Lancet. 363 (9424): 1869–1870. doi:10.1016/S0140-6736(04)16356-3. PMID 15183626. S2CID 25641077.
  12. ^ Tu Y, Johnstone CN, Stewart AG (May 2017). "Annexin A1 influences in breast cancer: Controversies on contributions to tumour, host and immunoediting processes". Pharmacological Research. 119: 278–288. doi:10.1016/j.phrs.2017.02.011. PMID 28212890.
  13. ^ Ang EZ, Nguyen HT, Sim HL, Putti TC, Lim LH (February 2009). "Annexin-1 regulates growth arrest induced by high levels of estrogen in MCF-7 breast cancer cells". Molecular Cancer Research. 7 (2): 266–274. doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0147. PMID 19208747.
  14. ^ Nair S, Hande MP, Lim LH (August 2010). "Annexin-1 protects MCF7 breast cancer cells against heat-induced growth arrest and DNA damage". Cancer Letters. 294 (1): 111–117. doi:10.1016/j.canlet.2010.01.026. PMID 20163912.
  15. ^ Berns K, Sonnenblick A, Gennissen A, Brohée S, Hijmans EM, Evers B, et al. (November 2016). "Loss of ARID1A Activates ANXA1, which Serves as a Predictive Biomarker for Trastuzumab Resistance". Clinical Cancer Research. 22 (21): 5238–5248. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-2996. PMID 27172896.
  16. ^ Sonnenblick A, Brohée S, Fumagalli D, Rothé F, Vincent D, Ignatiadis M, et al. (October 2015). "Integrative proteomic and gene expression analysis identify potential biomarkers for adjuvant trastuzumab resistance: analysis from the Fin-her phase III randomized trial". Oncotarget. 6 (30): 30306–30316. doi:10.18632/oncotarget.5080. PMC 4745800. PMID 26358523.

قراءات إضافية


. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

وصلات خارجية

هذه المقالة تتضمن نصاً من مكتبة الطب الوطنية الأمريكية ، والتي هي في المشاع.

تمّ الاسترجاع من "https://www.marefa.org/w/index.php?title=آنكسين_إيه_1&oldid=2923370"